TPE : Le cancer du sein retour à l'index des TPE de S

SOMMAIRE : Problématique Les causes intracellulaires révélées par les découvertes récentes sur le cycle cellulaire Des signaux extracellulaires influencent le cycle cellulaire Conclusion Nos sources

Appareils de mammographie

Problématique :

De nos jours, le cancer du sein est une maladie fréquente chez les femmes de plus de 45ans. En France, on compte près de 34000 cas par an soit une femme contaminée sur onze. De plus, la science ne permet pas encore de guérir tous les cancers néanmoins des remèdes tels que la chimiothérapie permettent de prévenir ou de ralentir le développement d'une tumeur, rendant l'espoir aux malades.
Ci-dessous, le premier sein est normal, mais l'autre présente une tumeur :

Les cellules sont dites différenciées quand elles ont une fonction spécialisée comme par exemple les neurones ; à ce stade elles ne se divisent plus. En temps normal, les cellules vieillies, abîmées, en excès, sont éliminées par les nettoyeurs de l'organisme : les globules blancs ou leucocytes. De nouvelles cellules les remplacent, cette multiplication est régulée : il y a un juste équilibre entre l'apparition de nouvelles cellules et la mort d'autres cellules. Dans un organisme pluricellulaire, les cellules survivent seulement QUAND et OU elles sont nécessaires.

Tous les cancers se développent de la même manière : une masse tissulaire en excès, due à une prolifération cellulaire anormale, grossit lentement et se dissocie des cellules voisines ; on parle d'excroissance locale, tumeur comme un amas de cellules mutées, dédifférenciées, donc ayant retrouvé la possibilité de se multiplier. Tumeurs enlevées chirurgicalement.

On peut cependant noter que notre corps produit chaque jour des cellules cancéreuses sans pour autant que notre organisme développe un cancer caractérisé par la croissance anarchique et ininterrompue de cellules anormales.

Quel facteur pourrait aboutir à la multiplication anarchique des cellules échappant aux mécanismes de régulation de l'organisme ?

Etant donné que l'augmentation du nombre des cellules est réalisée par division cellulaire ou mitose ; nous nous sommes intéressées au phénomène de régulation du cycle cellulaire, processus universel complexe et fréquent donc les phases s'enchaînent pourtant correctement.

Les causes intracellulaires du cancer révélées par les découvertes récentes sur la régulation du cycle cellulaire :

Le cycle cellulaire est la durée de vie d'une cellule née d'une division et disparaissant au cours de la division suivante. Le cycle cellulaire se décompose en deux états : l'interphase et la mitose. Il est important de noter que le déroulement de ce cycle est commun à toutes les cellules eucaryotes. Chez toutes, on observe ces divisions cellulaires appelées mitoses qui créent deux cellules filles contenant le même patrimoine génétique que la cellule mère initiale. L'interphase est elle-même composée de trois phases ayant pour but principal la réplication du matériel génétique : - phase G1 = phase de croissance cellulaire avec accumulation de réserves énergétiques et moléculaires dans le cytoplasme, - phase S = synthèse d'ADN, - phase G2 = phase de croissance cellulaire comme G1. La phase M de la mitose correspond à la division.

Leland Hartwell, Paul Nurse et Tim Hunt ont fait, depuis plus de vingt ans, des découvertes majeures sur le mécanisme de contrôle du cycle cellulaire. Leland Hartwell , le pionnier, a commencé par l'étude de la levure "Saccharomyces cerevisae".
Claude Prigent, de l'Inserm, nous révèle que "le généticien Hartwell a isolé, dans sa collection de mutants, une levure rigoureusement incapable de se diviser. Il découvre alors que cette fatale erreur est due à l'absence d'une protéine de contrôle du cycle cellulaire (cdc = Cell Division Cycle) qui donne à la cellule le signal d'entrée en division. Nurse montrera que ces protéines, enzymes de contrôle cellulaire sont à oeuvre dans les cellules humaines où elles sont appelées CDK = Cyclin Dependant Kinases, tandis que Hunt découvre que leur activité est régulée en amont par une grande variété de protéines, baptisées cyclines car les différentes étapes du cycle sont sous leur dépendance, leur concentration oscillant au cours de ce cycle.

Cet inventaire protéinique prendra d'autant plus de sens que Hartwell, en étudiant la sensibilité des levures aux irradiations, découvre un mécanisme tout à fait extraordinaire dans la division cellulaire : après chacune des nombreuses étapes qui aboutissent à sa scission finale, la cellule fait une pause et vérifie qu'elle n'a pas fait d'erreur de duplication. Hartwell introduit alors le concept de point de contrôle (checkpoint), qui signifie que le cycle cellulaire s'arrête lorsque l'ADN est endommagé. Cet arrêt momentané permet une réparation de l'ADN avant que la cellule ne rentre dans la phase suivante du cycle. De plus, l'un des gènes découvert par Hartwell contrôle la phase S du cycle, pour cette raison, il est également appelé "démarreur" ou Point start. Ce concept, qui a une portée universelle de la levure à la cellule humaine, a permis au professeur de prédire qu'une élimination de ces points devrait jouer un rôle primordial dans la genèse d'une cellule cancéreuse. Les cyclines forment des complexes avec des Cdk, aboutissant à un complexe CDK/Cycline. Ce complexe constitue une enzyme qui active d'autres protéines par phosphorilation, régulant les phases transitoires du cycle cellulaire. La concentration en CDK reste constant mais la concentration en cycline varie au cours du cycle. En l'absence de stimulation, les cyclines ne sont pas présentes, les CDK sont donc libres, inactives (CDK peut être considéré comme un moteur, les cyclines comme la boite de vitesse !) Ce complexe CDK/cycline est l'horloge biologique interne contrôlant la régularité de la croissance cellulaire ainsi que le bon déroulement des divisions.

Le développement tumoral s'explique très souvent par une dérégulation de cette voie de signalisation essentielle. On observe dans les cellules cancéreuses la déficience de ces systèmes de régulation. Cherchons à l'extérieur de la cellule des raisons de cette déficience.

Des signaux extracellulaires influencent le cycle cellulaire :

Bien que la division cellulaire soit régulée par le complexe enzymatique CDK/cycline qui est véritablement l'horloge de la cellule, elle est aussi gouvernée par les relations intercellulaires nécessaires pour former un organisme cohérent. L'existance d'un être pluricellulaire nécessite la coopération entre ses cellules.

En temps normal, si l'on prend l'exemple d'une plaie, on s'aperçoit qu'une fois que les deux parties lésées sont "recollées", la peau ne se renouvelle plus. On appelle le fait que les deux parties sachent qu'il faut s'arrêter, l'inhibition de contact. Cela montre bien qu'il y a une communication intercellulaire. Alors que les cellules normales après s'être divisées jusqu'à former une couche simple, cessent leur division en réponse au contact des cellules voisines (inhibition de contact), des cellules continuent de se multiplier même quand elles se touchent déjà et elles s'empilent jusqu'à ce que : - in vitro, elles aient épuisé les nutriments du milieu de culture, - in vivo, l'angiogenèse (synthèse des vaisseaux sanguins) soit bloquée.

Fig. 5 Campbell, N.A, (1993) Biologie, p. 233.

La cellule cancéreuse perd donc ses relations sociales avec les cellules voisines car elle se multiplie anarchiquement sans inhibition.

Les facteurs de croissance sont les molécules essentielles à cette communication et ont un rôle dans les phénomènes de prolifération cellulaire. Ce sont des facteurs présents dans le milieu extracellulaire qui stimulent la synthèse de l'ADN des cellules qu'ils ont pour cible. Ce sont aussi des facteurs d'activation qui facilitent l'entrée des cellules dans le cycle cellulaire. Ils stimulent une cellule grâce à des récepteurs spécifiques situés sur la membrane externe de celle-ci ce qui entraîne par l'intermédiaire d'une cascade de réaction l'activation des messagers intracellulaires qui vont intervenir dans le cycle. L'ADN synthétise les protéines et dans le cas d'une stimulation par un facteur de croissance stimulant, il synthétise les protéines déclenchant la division cellulaire (telle la cycline).

De plus, des "outils" nécessaires à cette communication intercellulaire qui seraient déficients seraient encore une cause de dérèglement du cycle. Par exemple, des récepteurs anormaux ou la perturbation de l'activité des protéines relais ou alors celle des facteurs de transcription engendreraient le dysfonctionnement de l'une des 2 grandes voies cellulaires réglant la croissance cellulaire (voie de la stimulation et voie de l'inhibition). Ces outils étant des protéines, cette défaillance est due à une mutation de leur gène codant. Les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes. Les proto-oncogènes codent les protéines de cellules normales, celles-ci stimulent la croissance cellulaire. Lorsque ces gènes sont mutés à cause de produits chimiques, de radiations, ou autres actions cancéreuses ; ces gènes sont appelés oncogènes.

Un récepteur modifié Dans les circonstances normales, les récepteurs exigent que le facteur de croissance se place dans le site de fixation avant d'être activé. Or, les récepteurs codés par les oncogènes passe outre cette étape de réception du signal, et ils sont constamment en activité.

Conclusion :

La plupart du temps, les mécanismes normaux empêchent "les cancers" en privant les cellules mutées de facteur de croissance ou au contraire en les inondant de facteurs inhibiteurs de croissance.

A l'inverse, les cellules en voie de cancérisation échappent à ces contrôles. Elles s'autostimulent à croître ( rôle des cdk/cycline) et s'insensibilisent aux signaux inhibiteurs (récepteur membranaire muté). Les avantages sélectifs, caractéristiques des cellules cancéreuses sont essentiellement :

1. une capacité de croissance exagérée stimulée de façon non physiologique,
2. l'insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire : l'inactivation des (cdk),
3. l'échappement à l'apoptose par sécrétion autocrine de facteurs de survie cellulaire et inhibiteurs physiologiques,
4. la capacité de se diviser de façon illimitée et d'échapper à la mort par sénescence,
5. les capacités d'invasion et de métastases.

Le cancer est en partie et peut-être surtout une maladie de la communication cellulaire, selon Marc Mesnil. Le fait qu'elles ne reçoivent plus adéquatement les signaux chimiques de l'entourage pourrait expliquer leur division anarchique. Cet obstacle est d'ailleurs loin d'être négligeable en chimiothérapie. La cellule cancéreuse est réfractaire aux stimuli chimiques.

Nos sources :

LES ADRESSES INTERNET :

http://www.palais-decouverte.fr/actu/recomp/nobel.htm
http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/
http://membres.lycos.fr/ikramer/chap1.htm
http://homepage.mac.com/danielbalas/BDDMOL/embmol/embmol.html
http://nobelprize.org/medicine/laureates/2001/press-fr.html